技術(shù)咨詢服務(wù)熱線：
0317-8232678
由于藥品包裝材料、容器組成配方、所選擇的原輔料及生產(chǎn)工藝的不同，導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)牟牧弦鸹钚猿煞值倪w移，吸附甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使藥物失效，有的還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。這_要求在為藥品選擇包裝容器（材料）之前，_檢驗(yàn)證實(shí)其是否適用于預(yù)期用途，_充分評(píng)價(jià)其對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，評(píng)定其在長(zhǎng)期的貯存過程中，在不同環(huán)境條件下（如溫度、濕度、光線等），在運(yùn)輸使用過程中（如與藥物接觸反應(yīng)，對(duì)藥物的吸附等）、容器（材料）對(duì)藥物的保護(hù)效果和本身物理、化學(xué)、生物惰性，所以在使用藥包材之前需做相容性試驗(yàn)。
2、藥包材與藥品相容性試驗(yàn)的原則
（一）、藥物在選擇藥包材材料、容器時(shí)，應(yīng)首先考慮其保護(hù)功能，然后考慮材料、容器的特點(diǎn)和性能，包括化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、形態(tài)學(xué)等性能。
（二）、藥包材應(yīng)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、較低的遷移性、阻氧、阻水、抗沖擊、無生物意義上的活性、微生物數(shù)在控制范圍內(nèi)、與其它包裝物有良好的配合性、適合于自動(dòng)化包裝設(shè)備等。
（三）、在評(píng)價(jià)之前藥包材與藥物應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
（四）、藥包材與藥物相容性試驗(yàn)應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面：
1、形成包裝單元時(shí)，各包裝物應(yīng)有良好的配合性。
2、包裝單元形成時(shí)，能適合特定的包裝設(shè)備。
3、包裝中的藥物，能通過藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的所有項(xiàng)目。
4、藥包材根據(jù)生產(chǎn)工藝要求耐受特殊處理的能力（如鈷60消毒等）
5、同一包裝單元中_至末次使用_藥物的一致性。
6、對(duì)惡劣運(yùn)輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。
（五）、所有試驗(yàn)都應(yīng)根據(jù)具體的包裝形式和藥物，設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案并按《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
（六）、所有樣品均為上市包裝。
（七）、所有試驗(yàn)均應(yīng)至少取3個(gè)不同的批號(hào)。
3、試驗(yàn)內(nèi)容-案例
示例一：玻璃輸液瓶與藥物相容性試驗(yàn)（以葡萄糖輸液采用玻璃瓶為例）
（一）材料的一致性
1、應(yīng)提供原材料及添加劑的來源、牌號(hào)、配方，控制其一致性。
2、原材料的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性
（二）、藥用玻璃輸液瓶的質(zhì)量控制：應(yīng)符合GB2630-90的規(guī)定。
（三）、玻璃瓶與膠塞、鋁蓋的配合性：
1、膠塞、鋁蓋、玻璃輸液瓶的質(zhì)量應(yīng)分別符合YY0169．1-94、GB5197-96及GB2630-90的規(guī)定。
2、膠塞、鋁蓋的來源：應(yīng)提供生產(chǎn)廠家、牌號(hào)、配方。
3、上機(jī)試驗(yàn)：通過上機(jī)試驗(yàn)，確定所用參數(shù)（為產(chǎn)品推薦使用的參數(shù)）
（四）、裝藥試驗(yàn)：
1、選擇玻璃輸液瓶作為葡萄糖注射劑的包裝形式。
2、中華人民共和國(guó)藥典2015年版二部葡萄糖注射劑要求項(xiàng)目有：性狀、鑒別、pH值、5一羥甲基糠醛、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、含量測(cè)定、其它
3、試驗(yàn)方法的選擇
（1）注射劑的裝量檢查：按藥典方法檢查。
（2）注射劑包裝容器的溫度適應(yīng)性：121℃飽和蒸汽壓，30min。
（3）瓶塞與容器的配合性：抽真空至75±5kPa，維持30min，以目力檢查亞甲藍(lán)溶液是否滲入玻璃輸液瓶?jī)?nèi)。
（4）玻璃容器的耐老化試驗(yàn)：按IS02230規(guī)定方法進(jìn)行。
（5）玻璃容器的脫片試驗(yàn)：按IS0718中方法B的規(guī)定進(jìn)行抗熱沖擊性試驗(yàn)，將玻璃輸液瓶置于不少于80℃的溫差條件下時(shí)，該瓶不得碎裂或有脫片。
（6）不溶性微粒檢查：按藥典方法進(jìn)行。
（7）穿刺落屑試驗(yàn)：按YY0169．1-94規(guī)定進(jìn)行。
（8）遷移：取樣品，于40℃橫放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取樣，進(jìn)行下列檢測(cè)：a、重金屬的遷移b、酸堿度檢查c、硫化物的遷移d、銨鹽的遷移e、鋅鹽的遷移f、5-羥甲基糠醛的檢查
（9）生物相容性
1）急性毒性試驗(yàn)：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。
2）細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。
3）皮內(nèi)刺激試驗(yàn)：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。
（11）、穩(wěn)定性試驗(yàn)：取樣品，于40℃、RH75±5％條件下橫放或倒置6個(gè)月，在第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基糠醛檢測(cè)。
（12）、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗(yàn)
示例二：藥品包裝用鋁箔與藥物相容性試驗(yàn)（以頭孢氨芐膠囊采用鋁塑泡罩為例）
（一）、材料的一致性
1、應(yīng)提供原材料及添加劑的來源、牌號(hào)、配方，控制其一致性。
2、鋁箔的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性。
3、粘合劑的質(zhì)量控制：確認(rèn)或檢驗(yàn)證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性，應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
4、保護(hù)劑的質(zhì)量控制：確認(rèn)或檢驗(yàn)證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性，應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
（二）、藥品包裝用鋁箔的質(zhì)量控制：應(yīng)符合GBl2255-90的規(guī)定。
（三）、與藥用聚氯乙烯（PVC）硬片的配合性：
1、所用PVC的質(zhì)量應(yīng)符合GB5663-2000的規(guī)定
2、所用PVC的來源：生產(chǎn)廠、牌號(hào)、配方的一致性
3、上機(jī)試驗(yàn)：通過上機(jī)試驗(yàn)，確定所用參數(shù)（為產(chǎn)品推薦使用的參數(shù)）
4、上機(jī)試驗(yàn)后的鋁塑泡罩應(yīng)符合ZBC08003-87質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（四）、裝藥試驗(yàn)：
1、選用鋁塑泡罩為頭孢氨芐膠囊的包裝形式
2、中華人民共和國(guó)藥典2015年版二部頭孢氨芐膠囊要求項(xiàng)目有：鑒別、檢查（有關(guān)物質(zhì)、水分、溶出度）、含量測(cè)定、其它。
3、試驗(yàn)方法
（1）、配合性：鋁塑泡罩的密封性試驗(yàn)
（2）、遷移
①、重金屬的遷移
②、酸度檢查
③、氯乙烯單體的遷移
④、鄰苯二甲酸二異辛酯（DEHP）的遷移
⑤、聚氨酯類粘合劑的遷移（二氨基甲苯的測(cè)定）
（3）、生物相容性試驗(yàn)
急性毒性試驗(yàn)：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。
皮內(nèi)刺激試驗(yàn)：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。
（4）、穩(wěn)定性試驗(yàn)：取樣品，于40"C、RH75±5％條件下放置6個(gè)月，在第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出度、水份檢測(cè)。
（5）、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗(yàn)
① 光照試驗(yàn)：于4500~500h放置10天，進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出度、水份檢測(cè)。
② 浸水試驗(yàn)：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后檢查水份。
（6）、模擬不良貯存環(huán)境的試驗(yàn)：
① 條件1：－18℃
② 條件2： 20℃、RH90％
③ 條件3： 55℃、RH30％
取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出度、水份檢測(cè)。
示例三 藥用液體塑料瓶與藥物相容性試驗(yàn)（以酞丁安搽劑為例）
（一）、材料的一致性
1、應(yīng)提供原材料及添加劑的采源、牌號(hào)、配方，控制其一致性。
2、塑料瓶原材料的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性。
（二）、藥用液體塑料瓶的質(zhì)量控制：應(yīng)符合YYXXXX-200X的規(guī)定。
（三）、裝藥試驗(yàn)：
1、選用藥用液體塑料瓶為酞丁安搽劑的包裝形式
2、中華人民共和國(guó)藥典2015年版二部酞丁安搽劑要求項(xiàng)目有：性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定、其它。
（四）、試驗(yàn)方法
（1）、配合性（密封性）
（2）、遷移a、重金屬的遷移b、pH值檢查
（3）、生物相容性試驗(yàn)
① 急性毒性試驗(yàn)：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。
② 皮內(nèi)刺激試驗(yàn)：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。
③ 皮膚致敏試驗(yàn)：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。
（4）、穩(wěn)定性試驗(yàn)：取樣品，于40~C、RH75±5％條件下放置6個(gè)月，在第 0、1、2、3、6個(gè)月末取樣進(jìn)行性狀、含量的測(cè)定。
（5）、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗(yàn)1、光照試驗(yàn)：于4500±5001x放置10天，進(jìn)行性狀、含量的測(cè)定。2、浸水試驗(yàn)：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進(jìn)行含量測(cè)定，3、跌落試驗(yàn)：取樣品從1．2m處自然跌落至剛性光滑表面，不得破損。
（6）、模擬不良貯存環(huán)境的試驗(yàn)：條件：-18℃20℃、RH90％40℃、自由相對(duì)濕度取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行性狀、含量測(cè)定。
4、手把手教你原輔料相容性試驗(yàn)
對(duì)于原輔料相容性，我把我所了解的情況和大家說一下。首先強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)，原輔料相容性的指導(dǎo)原則是落后的、過時(shí)的東西。CDE審評(píng)中心早已把它淘汰，這一點(diǎn)在前兩年審評(píng)中心的各個(gè)培訓(xùn)中都已提到。如果沒有原料藥光穩(wěn)定性問題，原則上原輔料相容性只考察高溫高濕即可。
另外，什么要做什么不用做的問題。新藥肯定是要做的；仿制藥如果和原研采用相同的輔料，以前是不要求，但是現(xiàn)在也是要做的。因?yàn)閷?shí)際中我們發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)廠家的某些輔料的質(zhì)量確實(shí)不如國(guó)外，所以現(xiàn)在仿制藥和原研處方一致也是要做原輔料相容性的，目的是考察輔料的質(zhì)量。如果處方一致，但是原輔料相容性結(jié)果很差，_要考慮輔料的來源或者型號(hào)等方面的問題。
具體試驗(yàn)過程是這樣的。按照原則，原輔料相容性_是一對(duì)一，API加一個(gè)輔料，而不是多個(gè)輔料，除了有穩(wěn)定劑等特殊情況。做的時(shí)候，輔料的量不是處方的用量，而是比處方量高出5-10倍，試驗(yàn)?zāi)康腳是看高用量的情況下的影響。也正因如此，原輔料相容性的結(jié)果不能和制劑劃等號(hào)。原輔料按照_的比例混合后，然后分裝成幾份，一般會(huì)加上5%的水，注意滴上水不要再混和，而是要密封。密封之后放樣，水會(huì)蒸發(fā)，自然_均勻的在容器中了。
不要敞口做，敞口之后放樣，一加熱，水都揮發(fā)掉了，試驗(yàn)還有什么意義呢？而且_一個(gè)取樣點(diǎn)放一個(gè)樣，因?yàn)榇蜷_之后再密封重新放樣，里面的水分含量和濕度_變了。另外，每個(gè)取樣點(diǎn)的樣品量不要太多，也不要太少。除了觀察外觀或者測(cè)水分外，準(zhǔn)確的稱量，然后全部溶掉，測(cè)定有關(guān)和含量。有時(shí)直接放置在加速條件（40℃+75%濕度）的情況下，也可以的。至于是加5%的水，還是放在75%的濕度條件，具體情況具體分析。如果樣品特別容易吸潮，放到75%濕度條件，可能吸潮特別厲害，都沒辦法取樣。如果樣品不是很容易吸潮，敞口直接放在75%的濕度條件下更便捷。
這個(gè)實(shí)驗(yàn)遇到的問題千奇百怪，各種各樣的都有，比如鋸齒狀的數(shù)據(jù)。主要出現(xiàn)的問題_是混不勻，取樣的時(shí)候也沒考慮到均勻性，所以_造成不同取樣時(shí)間的數(shù)據(jù)忽高忽低，說明不了問題。還有檢測(cè)指標(biāo)的問題，一般大家是看外觀和有關(guān)物質(zhì)，這是不夠的。一般來說，還應(yīng)該測(cè)定含量。因?yàn)樵o料相容性一般是在你研究的初期，這時(shí)有關(guān)物質(zhì)的方法還沒有經(jīng)過驗(yàn)證，不_合適。
有時(shí)看起來有關(guān)物質(zhì)沒有大的增加，但是含量其實(shí)已經(jīng)變化很大了。所以一般要求，做原輔料相容性_有關(guān)物質(zhì)和含量一起做，這樣通過兩個(gè)數(shù)據(jù)的對(duì)比，可以知道有關(guān)物質(zhì)的方法是否合適。如果兩個(gè)數(shù)據(jù)相差很大，是不是檢測(cè)波長(zhǎng)選擇不合適，沒有檢測(cè)出來的雜質(zhì)呢？還是說需要在不同的波長(zhǎng)，檢測(cè)不同的雜質(zhì)呢？
另外還有一個(gè)大家困惑的問題。原輔料相容性是有變化的，要搞清楚怎么變化的，_要有參照物，所以會(huì)同時(shí)做個(gè)原料藥。如果原料藥發(fā)生同樣程度的變化，_可以判斷不是原輔料相容性造成的。有時(shí)，_再放個(gè)原研制劑，當(dāng)然不能直接放片劑了，要把它碾成粉末再放樣。還有，做了原輔料相容性的試驗(yàn)結(jié)果分析。根據(jù)原輔料相容性在高溫高濕情況下穩(wěn)定性差，_判斷不能濕法制粒了，這是謬論。因?yàn)闈穹ㄖ屏Ｊ嵌潭痰膸仔r(shí)，和原輔料相容性的幾天是兩碼事，不能因?yàn)橄嗳菪苑穸穹ㄖ屏?。這是大家常犯的錯(cuò)誤。
還有一個(gè)問題需要注意。雖然原則上一個(gè)原料對(duì)應(yīng)一個(gè)制劑輔料。但是有些制劑不穩(wěn)定，加有穩(wěn)定劑的情況下，試驗(yàn)設(shè)計(jì)_復(fù)雜了。所以還需加上放穩(wěn)定劑的試驗(yàn)。每個(gè)品種都有它的特點(diǎn)，需要具體考量。這里講的主要是針對(duì)固體制劑的，其他劑型需要根據(jù)劑型特點(diǎn)再設(shè)計(jì)?？傊?，大家做試驗(yàn)_要非常清楚試驗(yàn)?zāi)康摹?/span>
